Grande Sertão adapta o clássico romance da literatura brasileira, Grande Sertão: Veredas, de Guimarães Rosa, para a realidade da periferia urbana. Na trama, a comunidade "Grande Sertão" é controlada por facções criminosas onde uma luta entre policiais e bandidos assume ares de guerra. Neste lugar, Riobaldo (Caio Blat) acaba entrando em uma delas para seguir Diadorim (Luisa Arraes), cuja identidade e a paixão que sente são mistérios conflitantes em sua cabeça. A partir de então, em meio a um ambiente hostil de guerra, Riobaldo enfrenta dilemas éticos, morais e existenciais, enquanto busca entender seu lugar no mundo e sua própria natureza.